ВСТУПЛЕНИЕ
Общая идея предлагаемого метода заключается в том, чтобы вызвать острую воспалительную реакцию в локализованном участке того или иного органа, пораженного опухолью. Имеются основания полагать, что острое воспаление антагонистично опухолевому росту и, по крайней мере, задерживает процесс метастазирования. С другой стороны, опухолевый рост часто является следствием вялотекущего хронического воспаления, которое сопровождается затянувшейся регенерацией и истощением иммунной системы.
В соответствии с современными представлениями, функцию защиты организма от злокачественных опухолей несут лимфоидные клетки. Чем интенсивнее инфильтрация опухоли лимфоцитами, тем медленнее ее рост. При этом Т-лимфоциты включаются в иммунные реакции, протекающие по типу гиперчувствительности замедленного типа [Фель В.Я., 1977]. Опухолевую ткань инфильтруют клетки, хорошо знакомые каждому биологу по банальному воспалению. При гиперергии замедленного типа весь массив новообразования инфильтрован лимфоцитами, макрофагами и гранулоцитарными лейкоцитами. Описанная картина идентична морфологии гиперергии (аллергической реакции) замедленного типа. Соответственно, у раковых больных наблюдается ослабление лимфоцитарной реакции и реактивности по отношению к химическим аллергенам, например, к динитрофлюоробензолу [Агеенко А.И. и др., 1981]. Напротив, чем интенсивнее лимфоцитарная реакция, тем дольше живет больной.
Подавление нормальных защитных реакций связывают с накоплением в организме различных химических и вирусных канцерогенов. Показательно, что при облучении кожи ультрафиолетовыми лучами, вызвающими рак кожи, происходит зависимая от дозы облучения супрессия реакции ГЗТ (гиперчувствительности замедленного типа).
Известно также, что так называемый фактор некроза опухолей является, по сути дела, медиатором воспаления, синтезируемым макрофагами. Он способствует выходу фагоцитирующих клеток из капилляров в очаг воспаления, а также сам активирует макрофаги, что приводит к "кислородному взрыву" - выработке активных форм кислорода (синглетный кислород, ион гидроксила, перекись водорода, окись азота и др.). В свою очередь, активные формы кислорода включают запуск других воспалительных реакций и иммунных процессов, например, высокие концентрации активных форм кислорода ингибируют синтез ДНК и деление клеток и могут активировать апоптоз (запрограмированную гибель клеток), что предупреждает прогрессирование злокачественных процессов [Wiseman H., Halliwell B., 1996]. С другой стороны, многие противораковые лекарства обладают лечебным действием именно потому, что способны вызывать апоптоз в раковых клетках. Возможно, именно такими процессами объясняются случаи успешного применения при раке озонсодержащих препаратов. Также известно, что кислород усиливает действие блеомицина, связанное с разрушением ДНК. Характерно, что антибиотик блеомицин, обладающий противоопухолевой активностью, сам, в свою очередь, может вызывать аллергические реакции и воспалительные явления: стоматит, пневмонию.
В дометастатический период вокруг опухоли имеется обильная клеточная инфильтрация, преимущественно лимфоидными клетками, т.е. происходит активная клеточная иммунная реакция, описанная выше. Эта реакция исчезает с началом метастазирования. Но часто метастазы не образуются при огромных, распадающихся опухолях, сопровождаемых воспалением. Известно также, что при хирургическом удалении основной массы опухоли легче протекает лечение метастазов. Возможно, что одной из причин этого (наряду с уменьшением иммунодепрессивного влияния опухоли) является развивающийся при заживлении хирургических ран воспалительный процесс, сопровождающийся лимфоцитозом. Усилению противоопухолевого иммунитета в этом случае может также способствовать иммунизация нормальными тканями [Фель В.Я., 1977], которая может происходить при переливании крови или при хирургическом вмешательстве (как в связи с разрушением тканей, так и в связи с их регенерацией). Что касается воспаления, известно, что при воздействии активных форм кислорода нарушается структура клеточных белков, в результате чего они могут стать аутоантигенами [Dean R.T. et al., 1997] и, таким образом, стать мишенью для иммунной системы. Таким образом, можно сделать вывод, что хирургическое вмешательство действует на развитие онкологических заболеваний и побочным образом, усиливая воспалительные процессы. По крайней мере, усиление лимфоцитарной реакции позволяет надеяться на замедление процесса метастазирования (интересно отметить, что при излечении опухоли на месте метастаза нередко остается лишь воспалительный инфильтрат).
Так или иначе, можно ожидать, что некоторые формы иммунологической сверхчувствительности могут препятствовать образованию опухолей. И действительно, известно, что у лиц, для которых характерна гиперергическая реакция, рак практически не встречается и, наоборот, чаще встречается у лиц с гипоэргической реакцией.
Также следует учесть, что при аллергической реакции проницаемость сосудов резко повышается. Этот факт особенно важен при лечении опухоли с применением химиотерапевтических средств, т.к. повышенная проницаемость сосудов может содействовать их проникновению в опухоль.
Кроме того, при воспалении могут образовываться кровеносные сосуды в местах, где их ранее не было, что может оказать положительную роль при химиотерапевтическом лечении, когда опухоль не поддается действию лекарства из-за недостаточного кровоснабжения.

Говоря о взаимодействии воспалительных реакций с химиотерапией, следует также напомнить, что в настоящее время существует такая лекарственная форма, как содержащие лекарство липосомы, обладающие сильно гидрофильной поверхностью (что делается для защиты липосом от поглощения макрофагами) и накапливающиеся в тех местах, где кровеносные сосуды имеют дефекты или обладают повышенной проницаемостью, что характерно как для опухолей, так и для воспалительных процессов, т.е., усиливая воспаление в районе опухоли, можно усилить и поступление к ней липосом с лекарственным средством.
Т.к. у онкологических больных ослаблены иммунные реакции, эти методы, возможно, потребуется применять на фоне приема соединений,усиливающих соответствующую компоненту иммунного ответа.


Примечания



1. В качестве возражения приводится тот аргумент, что предлагаемые методы относятся к известному с 60-х годов направлению по стимуляции иммунологической реакции против опухоли. Действительно, предлагаемые методы имеют сходство с ранее испытанными, однако имеются и некоторые отличия. Мне не удалось обнаружить описания полностью аналогичных методов.
2. Также в качестве возражения указывают на то, что применение аллергенов может вызвать нежелательные последствия. Действительно, надо признать, что предлагаемые средства являются весьма сильными и могут вызвать побочные реакции. Однако, эти реакции легко контролируются в условиях стационара и вряд ли превосходят по опасности побочное действие применяемых в онкологии лекарств. К тому же у онкологических больных реакция на химические аллергены понижена и проблема заключается, скорее, в ее усилении, чем в предупреждении побочных последствий.


1.Сочетание раздражающих веществ с гипертермией и гипергликемией.

Для усиления лимфоцитарной реакции проводились многочисленные попытки стимулировать ретикулоэндотелиальную систему с помощью адъювантов, антибактериальных сывороток, в т.ч. BCG, и другими методами [Агеенко А.И. и др., 1981]. Но можно применить и более сильные стимуляторы лимфоцитарной реакции. Например, использовать вещества, вызывающие острые аллергические реакции, в т.ч. гиперреакцию замедленного типа и, таким образом, активизирующие трансплантационный иммунитет.
Перспективным в этом отношении представляется такое хорошо известное вещество, как 2,4-динитрофенол. Оно не только является сильным аллергеном, но вызывает и другие эффекты. При приеме 2,4-динитрофенола внутрь резко усиливается основной обмен (ранее этот препарат использовался для похудания), увеличивается температура тела, в крови увеличивается содержание сахара и молочной кислоты. С другой стороны, у млекопитающих рН злокачественных опухолей значительно ниже, чем рН остальных тканей. При введении глюкозы их рН может снизиться до 6,3-6,4 без изменения кислотности окружающих опухоль нормальных тканей поврежденного органа [Альберт Э., 1978], что и используется при лечении опухолей методом гипергликемии. Т.о., 2,4-динитрофенол, повышающий содержание глюкозы и молочной кислоты в крови, а также повышающий температуру тела, можно применять для повышения эффективности действия гипергликемии и гипертермии.
В то же время известно, что при воспалении кислотность тканей повышается и, следовательно, если имеется возможность, например, с помощью липосом, местного применения 2,4-динитрофенола (вызывающего при этом резкую реакцию, сопровождаемую эозинофилией), можно добиться еще большего увеличения кислотности в требуемом месте.


2.Сочетание раздражающих веществ с химиотерапевтическими препаратами.

В сочетании с супрессией В-лимфоцитов путем предварительного введения циклофосфамида 2,4-динитрофенол дает сильную и длительную реакцию гиперзамедленного типа (что соответствует современным взглядам на роль Т- и В-лимфоцитов в противоопухолевом иммунитете). Turk J.L. и Parker D. (1975) также сообщили, что реакция гиперзамедленного типа к динитрофенильному гаптену усиливается при супресси В-лимфоцитов предварительным введением циклофосфамида .
Необычно длительную воспалительную реакцию кожи удалось получить у морских свинок, сенсибилизированных 2-фенил-4,5-дихлор-3-пиридазином [Алексеева О.Г., Дуева Л.А., 1978]. Не исключено, что причиной этого также является иммунодепрессивное действие этого вещества на В-лимфоциты.
Т.о., раздражающие вещества можно использовать в сочетании с известными препаратами, что должно взаимно увеличивать их эффективность (недостаточная эффективность стандартной комбинации цисплатин-циклофосфан при раке яичников отмечается у Berek J.S., Bertelsen K., du Bois A. et al., 1999). Для еще большего усиления совместного действия 2,4-динитрофенола и циклофосфамида можно воспользоваться следующими методами:
а) Применение циклофосфамида можно сочетать с удалением собственной плазмы крови больного (что должно еще более усилить супрессивное действие циклофосфамида на гуморальный иммунитет). Для этого можно произвести разделение собственной крови больного на плазму и форменные элементы (например, с помощью центрифугования), после чего клеточная масса, содержащая, в т.ч., и иммунные клетки, разбавляется искусственной либо донорской сывороткой, а собственная плазма ликвидируется.
Данный метод обработки может иметь и другое полезное действие: известно, что опухоли выделяют вещества, обладающие иммуносупрессивным действием. Например, опухоли печени и генеративных органов, в т.ч. при раке яичников, при котором применяют циклофосфамид, выделяют альфа-фетопротеин, обладающий сильным иммуносупрессорным действием. Можно ожидать, что удаление собственной плазмы крови больного приведет к уменьшению количества этих веществ.

б) Применение циклофосфамида и 2,4-динитрофенола при мелкоклеточном раке легкого можно сочетать с гипербарической оксигенацией. Гипербарическая оксигенация повышает образование в организме активных форм кислорода, воздействующих на раковые клетки (см. Вступление). В связи с этим интересно отметить, что производились попытки лечения рака легких с помощью озонированного воздуха.
Увеличить содержание кислорода в крови и, соответственно, в тканях можно с помощью установки для искусственной оксигенации крови. Например, можно использовать разработанную в НЦ «Курчатовский институт» установку, которая служит, в частности, для иммунокоррекции и детоксикации. Иммунокоррекция, как видно из изложенного выше, действительно может быть следствием увеличения количества кислорода в организме. Детоксикация также важна при распаде опухоли.

Следует признать, что применение 2,4-динитрофенола имеет отрицательные побочные последствия и требует осторожности, т.к. это вещество достаточно токсично (как, впрочем, и многие лекарства, применяемые при онкологических заболеваниях). Уже при дозе 3-5 мг на 1кг масы тела наблюдается повышение обмена на 20-30 %. Оно было изъято из медицинской практики, т.к. у некоторых пациентов (менее 1%) возникала катаракта. Кроме того, он может усугубить характерное для онкологических больных истощение, что, однако, можно легко контролировать, к тому же при сочетании с гипергликемией этот фактор будет нивелироваться введением глюкозы.


ЛИТЕРАТУРА

1. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Сападелидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей. Кишинев, 1981.
2. Алексеева О.Г., Дуева Л.А. Аллергия к промышленным химическим соединениям. М.:1978.
3. Альберт Э. Избирательная токсичность. М.:1978.
4.Фель В.Я. Нарушение цитодифференцировки при малигнизации и проблема иммунного надзора. Ленинград, 1977.
5.Dean R.T., Fu Sh., Stocker R., Davies M.J.// Biochem.J. 1997. Vol.324, №1. P.1-18.
6.Berek J.S., Bertelsen K., du Bois A. et al., Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements.// Ann. Oncol. 1999; 10 (suppl. 1): p.87-92.
7.Turk J.L., Parker D. Modulation of T-lymphocyte function by B-lymphocytes in delayed hypersensitivity.// Int. arch. allergy, 1975 v.49, 241-246.
8.Wiseman H., Halliwell B.// Biochem.J.1996. Vol. 313, №1.P.17-29.