Уже не первый год предпринимаются попытки использования липосом для точной доставки лекарственных средств к опухолевым клеткам. В данной работе предлагаются некоторые не используемые до сих пор методы, которые могут повысить эффективность этого метода лечения.

Сначала рассмотрим вопрос о том, как доставить действующие вещества именно в нужное место (хотя эта проблема относится не только к лечению онкологических заболеваний, но и к использованию липосом в медицине вообще).
Уже существуют специально созданные липосомы, обладающие определённого рода сродством к опухолевым клеткам. Даже без использования специальных антигенов на поверхности липосом, они сами по себе уже склонны к накоплению в солидных опухолях и очагах воспаления. Например, наночастицы с размерами от 50 до 200 нм обладают специфичностью к большинству опухолевых тканей [Соснов А.В., и др., 2008]. Это явление получило название пассивного нацеливания [Каплун А.Б. и др., 1999]. Его причины заключаются в отличиях, которые имеются в опухолевых и воспаленных тканях по сравнению с обычными.
Считается, что одно из преимуществ липосомальной формы доставки лекарственных средств — постепенное их освобождение в организме. Однако для уничтожения клеток опухоли идеальным было бы не постепенное, а мгновенное высвобождение этих веществ из липосом-носителей, но в строго заданной области.
Для этого можно применить следующие способы:

А. Облучение требуемого места извне после введения липосом в кровяное русло. При радиохимических реакциях будут образовываться Н2О2 и другие вещества, обладающие окислительными свойствами и понижающие стабильность оболочки липосом. Действие содержащихся в липосомах медикаментов на опухоль будет сочетаться с действием излучения.
Также можно совместить действие внешнего излучения (разрушающего липосомы) с действием радиопрепаратов, доставляемых внутри самих липосом. Наверное, в первую очередь следует обратить внимание на вещества, испускающие альфа-частицы, т.к. низкая проникающая способность этого излучения как раз и сочетается со свойством этих липосом воздействовать на ограниченную область. Например, можно попробовать использовать уже изучавшееся в Дубне как противораковое средство соединение 221At с метиленовым синим.

В. Оболочки рН-зависимых липосом могут терять устойчивость при понижении рН, чего можно добиться с помощью такого известного в онкологии метода, как гипергликемия, когда добиваются понижения рН в опухоли, где кислотность и так выше кислотности нормальных тканей. Действие липосом будет сочетаться с действием гипергликемии.

С. Технически возможно создание липосом с оболочкой, «температура плавления» которой будет немного больше температуры тела в месте расположения опухоли (хотя липосомы и не имеют точной температуры плавления, а имеют некоторую область таких температур). Затем требуемый участок тела нагревается тем или иным способом (например, с помощью СВЧ-волн). В этом месте липосомы будут разрушаться более интенсивно, чем в остальном организме. Уже есть пример практического применения этого приема: в ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН разработан термолипосомальный доксорубицин. Прогревание опухоли при 43 градусах Цельсия обеспечивает разрушение термолипосом и быстрое высвобождение препарата, что необходимо для эффективного терапевтического воздействия [Давыдов М.И., Барышников А.Ю.]. В данном случае действие липосом можно сочетать с процедурой гипертермии, давно (хотя и не часто) применяемой в онкологии.
Также существует методика, где вместо тепла используется ультразвук, но эффективность такого воздействия еще не ясна.

D. Можно использовать липосомы для доставки к опухоли фотосенсибилизаторов (например, гематопорфирина или фталоцианина) и облучать опухоль с помощью лазера, как это делается при проведении фотодинамической фототерапии. При облучении фосфолипидов, из которых состоит оболочка липосомы, лазером в присутствии сенсибилизаторов происходит их окисление. Таким образом, благодаря взаимодействию липосомных оболочек, их содержимого, т.е. фотосенсибилизатора, и лазерного излучения, фотодинамическая терапия приобретет еще большую избирательность. В то же время, в этих же самые липосомы можно ввести и другие вещества, действующие против опухолевых клеток, и совместить фотодинамическую терапию с химиотерапией.

Как видите, предлагаемые способы точной доставки лекарственных средств будут действовать совместно (а, значит, более эффективно) с давно известными методами лечения. Однако можно ожидать успешных результатов и при сочетании с таким сравнительно новым способом лечения, как электрохимиотреапия.
E. Суть этого метода воздействия заключается в том [Kotulska M., 2007], что при воздействии на ткани электрического поля в клеточных мембранах образуются поры, что делает оболочку клетки намного более проницаемой для многих препаратов, которые практически не могут проникнуть в клетку в обычном ее состоянии. При комбинировании электрохимиотерапии с вышеизложенными методами будет усиливаться, во-первых, избирательное воздействие лекарства именно в месте воздействия. Во-вторых, следует ожидать, что электрическое поле, содействующее образованию пор в клеточной мембране, сможет содействовать образованию пор и в оболочках липосом или даже разрушать их полностью. Таким образом, электрическое поле будет способствовать как выделению лекарства из липосомы в нужном месте, так и его попаданию в клетки в том же месте. Кроме того, воздействие электрического поля имеет дополнительный эффект – уменьшение циркуляции крови в сосудах опухоли, так называемый эффект сосудистой блокировки (vascular lock) [Kotulska M., 2007]. Он возникает из-за слипания эндотелиальных клеток внутри сосудов опухоли, но не здоровой ткани. Благодаря этому эффекту действие лекарственно средства из разрушенных в сосудах опухоли липосом будет продлено.

F. Интересным направлением представляется использование не одного, а, по меньшей мере, двух различных видов липосом. При этом в каждом виде липосом должно быть вещество, не очень вредное для организма, но при их взаимодействии в нужной области эффект должен усиливаться. Т.к. в области, где расположена опухоль, липосомы будут специально разрушаться вышеперечисленными методами (нагревание и т.д.), то вероятность встречи двух таких веществ в здоровых тканях будет меньше. Уменьшение вредного действия лекарственных веществ на здоровые ткани — одна из главных проблем онкологии, и поэтому использование двух видов липосом лучше, чем помещение обоих веществ в одну липосому, хотя и такой способ не исключается.
Внутри одного из видов липосом может содержаться вещество (например, специальный фермент из класса фосфолипаз), разрушающее оболочку липосом (включение таких веществ в липосомы возможно при условии одновременного введения в них соответствующих ингибиторов). При разрушении липосом в требуемом месте с помощью тепла или другого фактора начинается цепная реакция: чем больше липосом разрушено - тем больше этого вещества выделяется, а чем больше его выделяется, тем больше их разрушается. При этом разрушатся и липосомы с лекарственным препаратом.

Относительно веществ, взаимодействующих между собой в заданной области.

1. Можно использовать вещества, синергизм действия которых будет обусловлен их различным биологическим действием. Например, в онкологии давно используются схемы лечения, когда два разных лекарственных препарата действуют на разные этапы деления клетки.

2. При доставке в опухоль липосом с радиологическими препаратами можно доставлять в других липосомах вещество-антипротектор, которое понижает устойчивость клеток к радиации (Вариант: разрушить только липосомы с веществом-антипротектором, оставив в неприкосновенности "излучающие" липосомы, т.к. их оболочка мало препятсивует излучению, зато они лучше фиксируются в опухоли, чем раствор препарата. Для этого один вид липосом должен обладать меньшей термоустойчивостью по сравнению с другим). Таким образом, именно в области разрушения липосом будет максимально сочетаться дейчтвие радиации и действие антипротектора.
Стоит рассмотреть возможность доставки в липосомах соединений Fe2+. Эти ионы обладают как химическим действием на опухоль (см. ниже), так и содействуют большей эффективности лучевой терапии, т.к. присутствие атомов железа, у которых происходит каскадный взрыв после ионизации, делает ткань более уязвимой для облучения [Кочур А.Г., 2000].

3. Поместить в один вид липосом - ионы Fe2+, а в другой - используемый в онкологии антибиотик блеомицин. Его активность, связанная с разрушением ДНК, возрастает в присутствии этих ионов [Талзи Е.П., 2000]. К тому же, присутствие ионов Fe2+ вызывает появление в ткани активных форм кислорода, которые сильно воздействуют на опухоль.
В принципе, можно попытаться использовать три вида липосом: с радиологическим препаратом (см. п. 2), блеомицином и соединением Fe2+.

Перспективным представляется использование ферментов, т.к. они действуют в чрезвычайно малых концентрациях.

4. Взаимодействие гликозида амигдалина и фермента эмульсина приводит к образованию бензальдегида, двух молекул воды и, главное, HCN.

5. Помещение в первом виде липосом фермента лецитиназы (катализирует распад лецитина - одного из основных фосфатидных элементов клеточных структур и, таким образом, разрушает клетки). Этот фермент активируется ионами Zn2+ и Co2+. Эти ионы можно доставлять во втором виде липосом в виде раствора какой-либо растворимой соли.

Возможны и другие эффективные комбинации различных веществ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kotulska M., «Electrochemotherapy in Cancer Treatment»//Adv Clin Exp Med 2007, 16, 5, 601–607.
2. Давыдов М.И., Барышников А.Ю. «Наноонкология».
3. Каплун А.Б., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. «Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ»//Вопросы медицинской химии, №1, 1999, http://medi.ru/pbmc/8890101.htm .
4. Кочур А.Г. «Каскадный взрыв атома после ионизации внутренней оболочки»//Соросовский образовательный журнал, т.6, №12, 2000, с.93-97.
5. Соснов А.В., Иванов Р.В., Балакин К.В., Шоболов Д.Л., Федотов Ю.А., Калмыков Ю.М. «Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц»//Качественная клиническая практика, 26 февраля 2008, http://cra-club.ru/content/view/888/25 .
6. Талзи Е.П. «Ключевые интермедиаты селективного окисления»//Соросовский образовательный журнал, т.6, №7, 2000, с.35-41.